Santana werd geboren in het Mexicaanse Autlan de Navarro (Jalisco). Hij kwam al vroeg in aanraking met muziek: zijn vader speelde viool in een mariachiband. Toen hij acht jaar was begon Santana gitaar te spelen. Het gezin verhuisde naar Tijuana, waar Santana in clubs en bars speelde, en begin jaren zestig verhuisde het gezin naar San Francisco.
In 1966 was hij één van de oprichters van de Santana Blues Band. De band droeg zijn naam, omdat het vanwege de muzikantenvakbond verplicht was om een band te vernoemen naar de muzikale leider. De band had echter geen muzikale leider, het was meer een collectief. Na een tijdje werd de naam ingekort tot Santana en op 16 juni 1968 maakte de band zijn debuut in the Fillmore. In 1969 maakte Carlos Santana zijn albumdebuut op The Live Adventures of Mike Bloomfield and Al Kooper van Mike Bloomfield en Al Kooper, waar hij op enkele nummers gitaar speelde.
In de tussentijd kreeg Santana een contract bij Columbia Records en bracht de band een eerste album uit, Santana genaamd. De band trad op op Woodstock, en bracht begin jaren zeventig enkele succesvolle albums en singles uit. In 1971 viel de band echter als gevolg van muzikale meningsverschillen uit elkaar.
In 1972 trad Carlos Santana solo op met Buddy Miles. Datzelfde jaar kwam Caravanserai uit, het vierde album van de Santana band. Dit album betekende een nieuwe beweging van de band richting fusion. Ook bestond Santana vanaf toen niet meer uit vaste muzikanten (met uitzondering van Carlos), maar uit bijdragen van gastmuzikanten.
Onder invloed van goeroe Sri Chinmoy veranderde hij zijn naam in Devadip Carlos Santana, wat “het oog, de lamp, en het licht van God” betekent. Samen met John McLaughlin, gitarist van Mahavishnu Orchestra en mede-volgeling van Chinmoy, bracht hij het album Love Devotion Surrender uit. In 1974 werkte hij samen met Turiya Alice Coltrane, de weduwe van John Coltrane.
Gedurende de jaren zeventig bracht hij meer albums uit met Santana, maar het succes nam af. In 1979 kwam zijn eerste soloalbum uit, Oneness/Silver Dreams — Golden Reality. Later wisselde hij soloalbums af met albums van de band. In 1987 bracht hij het album Blues for Salvador uit, waarvoor hij een Grammy Award voor Beste Instrumentale Rockperformance kreeg. In 1990 stapte Santana over naar een nieuw label, Polydor, waar hij een eigen label kreeg, Guts and Grace.
In 1999 bracht Santana het album Supernatural uit, wat mede door de hits Smooth en Maria, Maria en de samenwerking met enkele succesvolle artiesten (waaronder Wyclef Jean, Lauryn Hill, Eric Clapton, Rob Thomas van Matchbox 20 en Everlast) uitgroeide tot de grootste hit uit zijn carrière. Santana stond vanaf dat moment weer volop in de belangstelling. Deze succesformule zette hij voort op zijn volgende albums, Shaman uit 2002 (onder andere met de hit The Game of Love met Michelle Branch) en All That I Am uit 2005 (met onder andere Steven Tyler van Aerosmith). In 2007 was hij te horen op de hit Illegal van Shakira.In 2007 werkte hij ook samen met Chad Kroeger van Nickelback samen brachten zij de hit Into the Night uit.
Als toegift Samba Pa Ti: